银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、多系统、炎症性疾病。1984年流行病学调查显示中国银屑病患病率为0.123%。2017年西南四省市银屑病流行病学调查显示银屑病患病率为0.5%。典型皮损临床表现为银色鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布。银屑病的分型主要包括寻常型、脓疱型、红皮病型、关节病型银屑病和银屑病共病，其共病可涉及全身多个系统。银屑病的发病机制复杂，尚未完全阐明，部分适应性免疫系统的过度激活被认为是其发病机制的核心。遗传背景、环境诱因、免疫应答异常等因素相互作用，最终导致银屑病的发生。简单评估银屑病严重程度的指标是体表受累面积（BSA），其＜ 3%为轻度，3% ～＜ 10%为中度，≥ 10%为重度。但当银屑病严重影响患者的生活质量，如产生强烈的情感后果，或发生于特殊部位包括但不限于手、足、头皮、颜面及生殖器，或引起顽固性瘙痒等均可定义为重度。在银屑病的治疗中，外用药物治疗是主要方法之一，不可或缺，其安全、透皮吸收少、系统性不良反应小，适用于绝大多数银屑病患者。大多数轻中度银屑病患者仅靠外用药物或光疗即可充分控制疾病。尽管随着目前对银屑病免疫机制如细胞因子间相互作用、上游白介素-12（IL12）/白介素-23（IL-23）轴的激活及下游Th1、Th17反应等了解的深入，中重度银屑病患者常选择生物疗法，但外用药物联合物理疗法和系统疗法仍是临床经验丰富的治疗方案，且中重度银屑病患者维持期外用药物可延缓复发。

银屑病的外用治疗药物种类繁多，传统治疗药物包括糖皮质激素、维生素D3衍生物、维A酸类药物、钙调磷酸酶抑制剂、地蒽酚、辣椒碱以及复方制剂等。进入21世纪以来，随着对银屑病发病机制的不断深入研究，外用制剂的研发亦渐入佳境。本文以时间顺序对目前银屑病外用治疗药物的治疗现状和最新研究进展进行概述。

 

银屑病外用药物应用时间轴

 

 

 

 

1916

蒽林外用

 

 

 

 

1925

煤焦油联合紫外线治疗首次被报道

 

 

 

 

1952

糖皮质激素外用

 

 

 

 

1955

润肤剂（凡士林氯化钠联合苯酚）首次被报道

 

 

 

 

1959

外用维A酸进入临床试验

 

 

 

 

1981

新型皮肤给药系统的概念被提出

 

 

 

 

1991

维生素D3衍生物于英国获批

 

 

 

 

1998

0.3%他克莫司外用试验

 

 

 

 

2002

抗人IL-8单克隆抗体乳膏获批

 

 

 

 

2019

本维莫德获批

 

 

 

 

2020

PDE4抑制剂（roflumilast）完成ⅡB期试验

 

 

 

 

2021

JAK抑制剂（tofacitinib）完成ⅡA期试验

 ★ ：IL-8为白介素-8 ；PDE4为磷酸二酯酶4 ；JAK为Janus激酶。

根据银屑病患者年龄、病史、银屑病的类型和病程、皮损严重度和部位，为患者制订安全、有效、可行的个体化治疗方案。

1.1 轻度银屑病 进行期点滴状银屑病宜选用润肤剂，不宜使用刺激性强的外用药物，以免加重病情，必要时外用中弱效糖皮质激素。静止期斑块状银屑病可选择作用较强的药物尽早控制病情，及时酌情减量和维持治疗。轻度斑块状银屑病可单独外用药物治疗，若疗效不佳，可遵循联合、轮换、序贯的策略。联合治疗包括:多数外用药物联合外用，如糖皮质激素与维生素D3衍生物、糖皮质激素与维A酸类、糖皮质激素与水杨酸等;中西药物联合外涂;中药软膏和维A酸类，中药软膏和糖皮质激素。

1.2 中重度银屑病 中度银屑病在外用药物治疗基础上，可联合紫外线光疗和/或系统药物治疗。重度银屑病则以系统药物治疗和/或紫外线光疗为主，外用药物为辅。

2.1 近现代常用外用药物

虽然早在2000年前，银屑病就为人所知。但直至19世纪中叶，对银屑病才有以经验性观察为基础的治疗手段。在认识到了T淋巴细胞在银屑病发病机制中的重要意义后，抗炎药物和抗细胞增殖药物在银屑病的治疗中日益受到重视，如蒽林、糖皮质激素、维生素D3衍生物、维A酸类药物等。

2.1.1 蒽林

于1916年开始应用的蒽林至今仍是治疗银屑病的重要药物。蒽林是一种强还原剂，它能够抑制有丝分裂，减少DNA合成，进一步抑制细胞增殖、诱导上皮细胞分化及抗炎，使肥厚的棘层恢复正常。对于皮损斑块肥厚、存在苔藓化的银屑病具有良好的疗效。由于蒽林不易经皮肤吸收的特性，可安全有效地应用于儿童银屑病的治疗（证据等级为Ⅱ级）。

蒽林的不良反应主要表现为皮肤红斑、灼热感、刺痛及瘙痒，建议用浓度递增疗法、短程接触疗法或与其他药物联合应用，从小面积开始使用。蒽林对皱褶部位有刺激，故忌用于面部、会阴等皮肤薄嫩部位，也因此禁用于脓疱型、红皮病型银屑病及破损皮肤；其与眼部接触后可导致严重结膜炎、角膜炎或角膜混浊 ；此外，蒽林还存在着色、污染衣物的问题。

2.1.2 煤焦油

煤焦油是由煤加热提炼的原油蒸馏液，历史悠久，成本低，疗效好。煤焦油可抑制DNA合成，使银屑病等状态下的表皮分化趋于正常，不仅具有一定的抗炎作用，还是一种有效的止痒剂，被广泛应用于治疗银屑病和皮炎。

煤焦油有多种剂型，包括洗发水、溶液、凝胶、乳液、油剂、软膏和肥皂等。目前的技术已可制备无色无臭的煤焦油制品，曾经污染衣物、影响美观的问题已得到较大改善。但煤焦油中的多种成分为芳香烃复合物，其中一些具有致癌性，这限制了其在临床中的应用，尤其是妊娠期女性、儿童和光疗患者。

2.1.3 糖皮质激素

糖皮质激素通过结合糖皮质激素受体调节基因转录等多种生理过程发挥抗炎、抗增殖和免疫抑制作用，通常耐受性良好。外用糖皮质激素疗效与其活性、浓度和剂型有关，《中国银屑病诊疗指南（2018完整版）》（以下简称中国指南）将糖皮质激素分为超强效、强效、中效和弱效4个等级。强度的选择主要取决于受累部位和皮损厚度、类型以及涂抹面积等因素。弱效糖皮质激素通常用于面、颈、皱褶、外生殖器及儿童尿布区域 ；中强效糖皮质激素多用于头皮、躯干和四肢 ；超强效糖皮质激素一般限于肥厚、掌跖部皮损或治疗无效的顽固皮损[1]。斑块状银屑病宜选用中强效糖皮质激素，而脓疱型银屑病和红皮病型银屑病宜选用弱中效糖皮质激素，以防刺激造成病情加重。

外用激素时，皮损基本控制后需避免突然停药，原则上应在取得明显疗效后逐渐减量。使用超强效糖皮质激素的时限通常在2 ～ 4周，不主张长期连续使用。同时可采用间歇、联合、轮换和序贯的治疗策略，避免长期或持续外用引起的不良反应，糖皮质激素的常见不良反应包括皮肤萎缩、毛细血管扩张、萎缩纹、紫癜、多毛等。

虽然糖皮质激素的不良反应较多,但外用糖皮质激素对于皮肤病的治疗,尤其是在银屑病的治疗中具有里程碑式的意义。

2.1.4 维A酸类药物

从20 世纪 50年代至今已合成了2500 种维A酸类化合物。自1959年维A酸外用制剂的应用至今已有60多年的历史，充分证明了它的有效性以及广泛的应用前景。

维A酸类药物可减轻表皮炎症反应，促进表皮细胞正常分化并抑制皮脂腺细胞增殖，且能选择性结合受体，调节银屑病相关基因转录，进而抑制表皮增殖，调节表皮角质形成细胞分化。临床常用的外用维A酸类药物有 0.05% 和 0.1%他扎罗汀软膏，适用于体表面积＜ 20%、躯干和四肢部位的静止期斑块状银屑病[2]。维A酸在治疗中可出现局部皮肤刺激症状，故应避免在面部、眼周、外阴及皮肤褶皱处使用，妊娠期和哺乳期女性也禁用，其在儿童和青少年人群中的安全性和疗效有待证实，外用维A酸类药物治疗儿童银屑病的证据等级为Ⅴ级。

2.1.5 维生素D3衍生物

维生素D3衍生物于20世纪90年代应用于临床，其疗效好，毒性低，很快成为银屑病治疗的一线药物。主要作用机制是结合维生素D受体，抑制角质细胞增殖，促进角质分化，同时调节皮肤的免疫功能。代表药物卡泊三醇是目前银屑病一线治疗药物，其与糖皮质激素的交替应用是银屑病外用药物治疗的经典方案。此外，针对中重度银屑病患者，维生素D3衍生物还可与光疗窄谱中波紫外线（NB-UVB）联合应用，或是联合系统用药，可增强疗效，并减少各自药物的不良反应[3]。维生素D3衍生物类药物常见的不良反应为局部刺激性，如红斑、瘙痒等。用量过高可能会导致高钙血症或高钙尿症，因此这类药物往往规定有每周最大使用剂量，必要时需要对患者进行血钙和肾功能监测。

2.1.6 钙调磷酸酶抑制剂

外用钙调磷酸酶抑制剂是一类较新的用于治疗皮肤病的药物，最早用于治疗特应性皮炎。其通过抑制促炎细胞内炎性因子的合成而发挥疗效。该类药物能有效渗透皮肤，相较外用糖皮质激素，其更低的系统暴露量降低了全身不良反应发生风险[4]。此类药物在皮肤相对薄嫩部位有更好的疗效，因此中国指南将面部和反向银屑病（间擦部位、褶皱、外生殖器部位等）作为钙调磷酸酶抑制剂使用指征。蔡旭阳等[5]的一项系统分析表明，他克莫司联合NB-UVB治疗较单用光疗有增强疗效、减轻不良反应、减少用药周期的优势。近期一些国内的对照研究结果也支持这一结论[6,7]。

钙调磷酸酶抑制剂常见的不良反应为皮肤瘙痒和烧灼感，这类局部症状常见于治疗开始的最初几天[8]，持续使用不良反应通常可以减轻，同时避免涂抹在潮湿皮肤上而加重不良反应。

2.1.7 复方制剂

复方制剂旨在使患者能同时应用不同机制的药物，在提高患者用药便利性和依从性的同时，提高治疗效果，减轻不良反应，可联合系统治疗药物或生物制剂来控制严重复杂的病情。

复方制剂中活性成分间的相互作用和稳定性已被证实，复方制剂主要有他扎罗汀/倍他米松乳膏、钙泊三醇倍他米松软膏、复方丙酸氯倍他索软膏、复方醋酸曲安奈德涂膜剂、复方地蒽酚软膏等。

2.1.8 润肤剂（保湿剂）

近年来，外用修复皮肤屏障的保湿护肤品已越来越多地成为了银屑病辅助治疗的重要手段，在提高治疗效果和减少复发方面的研究日益受到关注。

润肤剂包含多种剂型（霜剂、软膏等），通过润湿干燥皮肤，减少鳞屑和减轻瘙痒。有些包含低浓度药物成分，如神经酰胺、尿素、锌、烟酰胺、α-羟基酸等，具有松解角质、软化鳞屑的作用，利于其他药物的吸收。单纯的润肤剂安全性好，可作为妊娠期和哺乳期女性治疗银屑病的外用一线药物。

中国指南中提到，润肤剂可用于急性期、进行期寻常型和红皮病型银屑病的基础外用治疗[9]。润肤剂的缺点同其他外用药物，高BSA皮损患者使用便利性欠佳[10]。

2.2 二十一世纪涌现出的新型药物

进入二十一世纪，分子靶向外用治疗药物成为研发的热点。目前，以银屑病致病相关的选择性信号通路及其分子为靶点的治疗药物逐渐形成，并已进入不同阶段的临床研究。如本维莫德、抗人白介素-8（IL-8）单克隆抗体乳膏、Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路抑制剂等。

2.2.1 本维莫德

2019年上市的国产新药本维莫德是银屑病外用药物治疗的一个新里程碑。首个获批适应证为成人轻中度寻常型稳定性银屑病。本维莫德是一种非激素小分子外用药，属于芳香烃受体调节剂，能激活芳香烃受体，促进芳香烃受体通路下游CYP1A1基因的表达，以及诱导芳香烃受体的核内转运，调节免疫平衡，显著抑制T细胞浸润和γ干扰素、白介素、肿瘤坏死因子-α迁移，具有直接抗炎作用[11-16]。国内关键Ⅲ期临床试验结果显示，治疗12周后，1%本维莫德乳膏银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）75应答率（50%）优于卡泊三醇组（37%）和安慰剂组（14%）。1%本维莫德乳膏治疗12周时的医生对病情整体评分应答（66%）显著优于安慰剂组（34%）[17]。

本维莫德安全性较好，不良反应与卡泊三醇相当，多为轻度皮肤刺激，如瘙痒、接触性皮炎、毛囊炎等。

2.2.2 抗人IL-8单克隆抗体乳膏

抗人IL-8单克隆抗体乳膏是一种外用的单克隆抗体。它可以阻断表皮病灶区增高的IL-8，抑制角化不全，控制鳞屑产生，抑制中性粒细胞组织浸润，减少一氧化氮的释放，减轻局部炎症反应。同时，可以抑制毛细血管增生，缓解皮损症状，修复微循环，延缓银屑病复发。值得一提的是，IL-8同样是皮炎湿疹中关键致炎因子，所以该药物也同样获批了特应性皮炎的适应证。

抗人IL-8单克隆抗体乳膏对于点滴状和斑块状银屑病有一定疗效，不良反应较轻。由中国医学科学院皮肤病研究所为组长单位完成的8周疗程的寻常型银屑病患者1365例，有效率为61.91%，掌跖脓疱型银屑病87例，有效率为60.49%。无严重不良反应，一般不良反应发生率仅为3.35%。多数表现为一过性刺激性红斑、瘙痒等，无特异性免疫反应。

2.2.3 磷酸二酯酶4抑制剂

磷酸二酯酶4（PDE4）是一种维持细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平的酶，多种细胞介导对细胞外刺激的生物反应。目前，两种外用PDE4抑制剂，roflumilast和TAK-084正在用于斑块状银屑病的疗效评估[18]。

roflumilast是高效价PDE4抑制剂。目前正在进行银屑病外用治疗的临床试验，研究显示0.5% roflumilast制剂能改善银屑病皮损厚度和病情，且无不良反应出现。还有一项关于0.5% roflumilast软膏在轻中度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性Ⅱ期临床试验（NCT00746434）正在开展中。

TAK-084是另一种新型强效同工酶选择性PDE4抑制剂。0.5% roflumilast及0.5%、5% TAK-084的随机双盲、溶媒及活性药物对照的单中心Ⅰ期临床试验（EUDRACT-2012-002998-62）中，15例稳定性斑块状银屑病患者外用3种测试药物和0.005%卡泊三醇软膏、0.1%戊酸倍他米松及溶媒制剂（每日1次），共3周。结果显示 ：各试验组较对照组平均皮损浸润厚度均显著改善（均P＜0.001），其中0.5% roflumilast、5%TAK-084的疗效均优于0.005%卡泊三醇软膏，但不及0.1%戊酸倍他米松。roflum ilast和TAK-084组无相关不良反应出现。

2.2.4 JAK/STAT信号通路抑制剂

JAK是非受体型酪氨酸蛋白激酶家族，能传递多细胞因子受体信号以调节各类炎症反应。许多由JAK参与传递信号的细胞因子如IL-12、IL-22及IL-23等在银屑病发病机制中发挥重要作用。

一项多中心、随机、双盲、对照平行队列托法替尼Ⅱa期临床试验（NCT01246583），71例轻中度斑块状银屑病患者连续治疗4周后，显示托法替尼软膏组患者病情显著改善，治疗中各组患者用药部位均出现轻中度烧灼刺激感。

2.2.5 新型皮肤给药系统

1981年，经皮给药系统的概念被提出，被认为是临床继口服、注射后的第三大给药系统。经皮给药系统是指通过皮肤给药以达到局部或全身治疗目的的一种给药途径[19,20]。

近年来大量进入研发阶段的新型经皮给药系统显示了良好的效果。口服药物和生物大分子透皮吸收的主要屏障——角质层，通过添加透皮吸收促进剂和生物活性肽等化学方法，以及通过超声波导入、微针传输等物理方法提高药物透皮吸收的能力。目的是改善传统药物的治疗效果，减少药物剂量和不良反应。

其不仅可传递糖皮质激素、蒽林、他克莫司等外用药物，一些既往被认为只能口服的药物，如甲氨蝶呤、环孢素等，也可通过经皮给药系统传递，从而最大限度地减少不良反应。

迄今为止，银屑病仍然不能根治，需要长期用药。但医疗和科研工作者仍然不懈努力，不断发掘新药物、新机制、新进展。目前，临床上对于新型非激素类药物有着非常迫切的需求，有大量银屑病管理中不同治疗目标与之相应的不同策略的药物研发。一条主线上，是针对银屑病主要的致病因子如细胞因子等新的单克隆抗体药物的研究，并不断有新的生物制剂进入临床研究。另一条主线上，则是在已有药物的基础上，利用新型皮肤给药系统，改进真皮和/或透皮渗透减少药物剂量和不良反应。

虽然药物外用时间可行性、方便性及不良反应限制了其应用，但随着人们对银屑病发病机制研究的深入和材料科学等相关学科的发展，未来会不断有更多兼具疗效和安全性的新的外用药物出现，以期能够造福银屑病患者。