益起话银屑——ILUMETALK·大咖专访：高兴华教授和栗玉珍教授

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作为一种慢性、复发性、炎症性和系统性疾病，银屑病给患者造成了诸多疾病负担，对患者的生活质量与身心健康都有严重影响。近年来，随着生物制剂和小分子药物的问世，银屑病的治疗格局发生了巨大变革，为广大患者带来了新的治疗选择。本次“益起话银屑——ILUMETALK·大咖专访”，特邀中国医科大学附属第一医院高兴华教授、哈尔滨医科大学附属第二医院栗玉珍教授分享洞见，畅谈银屑病领域前沿进展与临床管理经验。

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高兴华 教授
聚焦生物制剂转换现状，IL-23抑制剂注射次数少，长期疗效持久稳定，减少转换风险。
Q：当前生物制剂转换治疗的国内外现状如何？哪类生物制剂的转换比例较低？
高兴华教授：
目前全球范围内的生物制剂治疗发展非常迅速。TNF-α抑制剂是比较早期用于银屑病治疗的生物制剂，包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等等。但TNF-α抑制剂较高的用药频次、疗效反应、安全性等方面还有很多需要探讨的问题。近年来，IL-17抑制剂和IL-23抑制剂相继问世，并在银屑病治疗中取得了显著的进展。在国际上，银屑病的生物制剂转换治疗已较为成熟，患者拥有较多的治疗选择，可以根据个体化需求，在医患达成共识的基础上，进行灵活调整。但在中国，生物制剂的使用相对来说处于逐步发展的阶段，转换治疗的实践相对有限，这主要受限于药物的可及性、经济政策因素和临床经验的局限。随着新型生物制剂的引入和医保政策的改善，我相信，未来国内的生物制剂转换治疗将会进一步发展。在转换比例方面，IL-23抑制剂被认为转换比例相对较低，主要是因为其长期疗效持久、给药时间间隔更长，且安全性良好。临床数据显示1，IL-23抑制剂的药物留存率在长期治疗中显著优于IL-17抑制剂。一般来说，患者更倾向于维持既定的治疗，而不是轻易地转换。以替瑞奇珠单抗为例，其作为IL-23抑制剂的代表药物，一年仅需注射4次，即一个季度一次2，可显著提高患者的治疗依从性。
Q：IL-23抑制剂的主要治疗优势是什么？这些优势对减少转换风险有哪些帮助？
高兴华教授：
IL-23是银屑病炎症通路的关键调节因子。和IL-17抑制剂相比，IL-23抑制剂可以调控更上游的炎症通路；通过特异性地阻断IL-23和其受体的相互作用，抑制促炎症细胞因子和趋化因子的释放，减轻银屑病的皮损严重程度或者促进皮损清除3-4。这种机制使得IL-23抑制剂在治疗银屑病方面具有长久缓解并延缓复发的优势。还是以替瑞奇珠单抗为例，它能够特异性地结合IL-23 p19亚基，阻断IL-23与其受体的相互作用，抑制Th17细胞的增殖也促进Treg细胞的数量增加，帮助调节免疫系统的平衡3-4。其在临床应用上具有一些显著优势，这是毋庸讳言的：第一是其注射次数少，每年维持期仅需4次注射2，可以显著降低患者的负担，提高治疗依从性。第二从疗效反应来看，其疗效相对持久，可在较长的时间内维持疗效，减少症状复发的风险。临床研究显示，替瑞奇珠单抗治疗1年，PASI 75的应答率维持在91.3%2，5年的PASI 75应答率可以高达近94%5，疗效持续时间更长，停药后长达8个月有效。从机制角度来看，可能与其对组织驻留记忆T细胞（TRM）的调节作用有关，从而在临床应用上对延缓复发更有帮助。第三从药物的安全性方面考量，替瑞奇珠单抗长期使用不易产生耐药性，副作用发生的频次较低，严重不良反应的机会更低5。

这些优势有助于患者维持长期治疗，降低因疗效不足或不良反应而需要转换生物制剂的风险。

Q：如果生物制剂治疗未在规定的治疗窗内达标，除了转换以外，是否有其他可选的调整方案？
高兴华教授：
如果生物制剂治疗在治疗窗内没有达标，除了直接转换生物制剂外，还可以考虑其他调整方案：第一，根据患者的情况，适当增加剂量或者缩短用药频次。此外，对于肥胖、BMI指数较高的患者，也需要增加剂量或调整给药频率。第二，考虑联合用药，例如联合传统的免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、环孢素等，也能够增强治疗效果。第三，优化辅助治疗，例如改善患者的整体治疗方案，包括局部治疗、光疗等，将有助于提升治疗反应。

第四，生活方式调整，患者的生活方式和饮食习惯有时也会影响疗效，所以适当的干预和支持也有助于提高治疗效果。

当然，很重要一点是，要注意加强患者教育，使患者科学认识疾病，从而提高治疗的依从性，临床上经常遇到有些患者由于工作繁忙或其他原因，导致药物使用不规律，或自行调整用药方式和用药间隔，从而影响药物治疗反应。

未来，在疾病治疗迈向精准医疗的过程中，可以寻找出最佳的生物标志物，以更好地预测不同生物制剂的治疗反应、长期疗效与安全性，这将是未来基础研究和临床研究共同关注的热点话题。

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栗玉珍 教授
关注生物制剂转换注意事项，提高银屑病患者治疗信心。
Q：生物制剂转换治疗时有哪些注意事项？是否需要经过洗脱期？
栗玉珍教授：
在考虑转换生物制剂治疗时，应充分评估患者的病情严重程度、既往生物制剂用药史、合并症、对当前生物制剂的疗效和耐受性，以及潜在的转换风险和收益。在转换新的生物制剂之前，需要制定新的治疗方案，包括剂量、给药频率和治疗持续时间。在转换治疗后，需要密切监测患者的病情变化，评估新治疗方案的疗效和安全性6。我们提倡慎重转换，只有当一种生物制剂疗效不能使患者达到满意的生活质量或发生不良反应判断为不能继续使用时，我们才考虑进行转换。原则是不应轻易放弃一个有效且患者能耐受的生物制剂。另外我们还要科学转换，当生物制剂治疗发生疗效衰减，并不能排除对其他相同靶点的生物制剂仍然有满意效果，所以，同靶点的生物制剂是可以转换的。另外，也不是所有的转换都能提高疗效；与抗药抗体相关的疗效衰减，可转换为靶分子相同或不同的药物；对于原发性治疗失败的患者我们要进行及时的转换。生物制剂的转换过程中，需要注意转换生物制剂的种类与其作用靶点的上下游关系以及上市的先后顺序无关；另外，因为生物制剂类似物与其原研药物的结构、靶抗和结合表位一致，我们不能作为发生疗效衰减时相互转换的选择。

此外我们还要关注生物制剂转换时的洗脱期。首先我们要明确，洗脱期是指在停止使用一种生物制剂后，等待一段时间再开始使用另一种生物制剂的时期。这个时期的长度通常取决于先前使用生物制剂的消除半衰期。洗脱期的目的是为了减少药物间的相互作用，确保新药物的疗效和安全性。

对于停止一种生物制剂到开始应用另一种生物制剂的间隔时间目前尚无一致的意见，取决于患者疾病严重程度、先前所用的生物制剂的种类、对治疗的反应和合并症等，应在综合评估后给予确定。

不需要洗脱期的情况6：由于疗效衰减而更换生物制剂通常不需要洗脱期，原生物制剂的方案需要再次用药的时间就是转换新的生物制剂启用的时间。生物制剂转换为传统治疗的方法时，无需洗脱期。

需要洗脱期的情况6：患者的病情允许，在原生物制剂停用后 3~4 个半衰期启用新的生物制剂则更加稳妥。由于安全性的原因，更换生物制剂则需要一定的洗脱期，一般情况下为4个半衰期，直到安全性参数恢复正常和稳定为止。

最终决定是否需要洗脱期，应该由医生根据患者的具体情况和药物的综合评估后再给予确定。

Q：请您结合具体诊疗案例，分享一下生物制剂转换治疗的个人体会与临床经验？
栗玉珍教授：
生物制剂在中国银屑病患者上的临床应用已经有五六年的时间，在整个的生物制剂的应用过程中，我们也曾经有过生物制剂转换的临床案例，对于生物制剂的转换，我的体会是，在实际临床中，生物制剂转换应谨慎进行。通常情况下，如果患者未在治疗窗口期内达标，医生应考虑调整现有治疗方案，如优化剂量和给药频率，或者联合其他的治疗方式等等。而不是立即转换为其他生物制剂。因为不合理的转换可能会导致治疗的不稳定和病情的反复。因此，除非患者对现有生物制剂产生明显的不良反应或疗效完全不佳，否则通常不建议轻易转换。我们应该引导患者保持对治疗的信心，定期随访和监测疗效，只有在充分评估和必要时，才考虑慎重转换成另一种生物制剂。
Q：生物制剂起效较慢的患者该如何引导维持治疗信心，不轻易转换生物制剂？
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栗玉珍教授：
对于生物制剂起效较慢的患者，我们要进行充分沟通，与患者详细解释生物制剂的作用机制、起效时间以及预期的效果，并强调个体差异，避免患者因短期疗效不明显而失去信心。另一方面，要定期监测疗效的变化，跟踪患者的症状、病情进展和生活质量，通过数据展示治疗的积极效果，帮助患者建立对长期疗效的信心。对于在规定的治疗窗内未达标的患者，应优先考虑调整剂量、给药频率，或联合其他辅助治疗，而非立即转换生物制剂。只有在患者明确对当前生物制剂耐受性差、疗效完全不理想的情况下，才综合评估病情、患者的意愿和其他因素，慎重考虑转换治疗。总之，临床应引导患者耐心维持现有治疗，在疗效稳定或能通过调整优化的情况下，不轻易转换生物制剂，以确保患者最大程度地获益。
小结
生物制剂在国内的使用相对来说处于逐步发展的阶段，转换治疗的实践经验相对有限。转换生物制剂前需全面评估患者病情和风险，并在必要时慎重、科学转换。同时重视患者教育和生活方式调整，也将对治疗效果有积极的影响，因此建议加强患者沟通与临床监测以提高患者的治疗信心。IL-23抑制剂例如替瑞奇珠单抗，长期疗效稳定、注射次数少、安全性良好，在临床应用上具有显著优势，可减少生物制剂转换的风险，是银屑病患者的优选治疗方案。
专家简介
高兴华 教授
  • 中国医科大学附属第一医院
  • 中华医学会皮肤性病学分会主任委员
  • President of Chinese Society of Dermatology
  • 中国医科大学附属第一医院皮肤性病科教授
  • Professor of Dermatology and Venereology, First Affiliated Hospital of China Medical University
专家简介
栗玉珍 教授
  • 哈尔滨医科大学附属第二医院
  • 二级教授，博士生导师，优秀龙江名医
  • 黑龙江省领军人才梯队带头人
  • 兼任中华医学会皮肤性病分会常务委员
  • 银屑病专委会副主任委员
  • 中国医师协会皮肤科医师分会常务委员
  • 中国女医师协会皮肤科分会副会长
  • 黑龙江省医学会皮肤性病学分会主任委员
  • 黑龙江省医师协会皮肤科医师分会名誉会长等职
  • 担任《中华皮肤病学杂志》等十余本杂志编委
  • 主持4项国家自然科学基金，参与多项国家级、省级基金、中华医学会课题等，发表SCI收录文章70余篇、核心期刊50余篇，主编、参编国家规范化教材11部，荣获黑龙江省科技进步二等奖1项、厅级科技进步一等奖1项，院校级奖励若干。
参考文献：
1.Thomas SE, et al. Drug Survival of IL-17 and IL-23 Inhibitors for Psoriasis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs. 2023; 83(1): 25-40.2.替瑞奇珠单抗注射液说明书(批准版)3.Griffiths CEM, et al. Psoriasis. Lancet. 2021;397(10281):1301-1315.4.Dong C, Lin L, Du J. Characteristics and sources of tissue-resident memory T cells in psoriasis relapse. Curr Res Immunol. 2023 Sep 6;4:100067.

5.K. Reich, et al. Five‐year maintenance of clinical response and health‐related quality of life improvements in patients with moderate‐to‐severe psoriasis treated with guselkumab: results from VOYAGE 1 and VOYAGE 2. British Journal of Dermatology. 2021 Dec;185(6):1146-1159.

6.中华医学会皮肤性病学分会，中国医师协会皮肤科医师分会，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会. 中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）[J]．中华皮肤科杂志，2021, 54（12）:1033-1047.

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排版 | 某小支
本文转自优麦会议

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