益起话银屑——ILUMETALK·大咖专访：陈永锋教授和王晓华教授

作为一种慢性、复发性、炎症性和系统性疾病，银屑病给患者造成了诸多疾病负担，对患者的生活质量与身心健康都有严重影响。近年来，随着生物制剂和小分子药物的问世，银屑病的治疗格局发生了巨大变革，为广大患者带来了新的治疗选择。本次“益起话银屑——ILUMETALK·大咖专访”，特邀南方医科大学皮肤病医院陈永锋教授、南方医科大学皮肤病医院王晓华教授分享洞见，畅谈银屑病领域前沿进展与临床管理经验。

陈永锋教授

谨慎转换，IL-23抑制剂短期快速起效，长期疗效持久稳定。

Q：随着生物制剂的广泛使用，银屑病治疗过程中生物制剂转换的问题受到了越来越多的关注。请您介绍一下生物制剂转换治疗的定义？

陈永锋教授：

生物制剂转换治疗主要是指患者在银屑病治疗过程中，出现原发性治疗失败或继发性疗效丧失的情况时，而需要采取的一种治疗策略。原发性治疗失败是指患者在接受首次生物制剂治疗后无疗效，而继发性治疗失败则发生在长期使用后，药物效果逐渐减弱或失效，这可能是由多种原因所造成的。面对这些情况，如果生物制剂没有副作用且形式安全，则可以进行生物制剂的转换。对于生物制剂治疗不应答，以往的专家共识和指南中，曾提出可通过联合免疫抑制剂，或者缩短生物制剂用药间隔(如从每月一次缩短至每三周一次），或增加药物剂量等方法来应对这些问题。然而，这些方法虽能解决部分问题，但并非完全有效。因此，生物制剂的转换治疗成为一个重要的考虑方向^1,2。关于生物制剂的转换，应综合考虑患者的具体情况进行。如果患者出现原发性不应答，则说明当前生物制剂对其无效。可以考虑转换为同靶点的生物制剂或不同靶点的生物制剂。例如，若原药物针对IL-17靶点，可考虑转换至其他靶向IL-17或IL-23的生物制剂。

对于继发性治疗失败的患者，需综合考虑患者的个体情况、经济状况、依从性以及对药物的信任度和药物安全性，选择适合的生物制剂来进行转换。

Q：目前国内外指南及专家共识对于银屑病生物制剂转换治疗的原则和方式如何建议？

陈永锋教授：

目前，许多国内外指南共识认为生物制剂的转换是必须的。关于生物制剂的转换，应把握慎重、科学、合理的原则。需要充分考虑患者个体需求，综合考虑药物的疗效和安全性、生活质量评估以及给药间隔方案、给药途径及费用等其他因素²。其中，慎重转换尤为关键，我们不应轻易放弃一个有效且患者可以耐受的生物制剂，除非该生物制剂的疗效确实不能使患者达到满意的生活质量或发生不良反应判断为不能继续使用时，才是转换生物制剂的时机，这也是遵循科学转换的原则。接下来我们要遵循合理转换的原则，有些专家或指南共识认为，不同靶点的生物制剂的转换需要间隔两到三个半衰期，有些专家则认为只需要间隔一个治疗周期即可。也有共识提出，转换过程中联用免疫制剂如甲氨蝶呤可以降低ADA的产生，增加疗效，有助于转换过程，但是需要注意生物制剂与免疫抑制剂的联合容易增加感染的风险³。对于生物制剂转换，应在PASI＜50%或DLQI＜4分时考虑转换，并进行适当的洗脱期。一般认为同靶点转换通常需要两到三个半衰期，一般为1~1.5个月左右；而不同靶点转换可能只需一个治疗周期的洗脱期，即下个治疗周期即可换用另外靶点的生物制剂。

Q：生物制剂治疗失败或者疗效丧失达到什么标准需要进行转换治疗？

陈永锋教授：

关于生物制剂转换的标准，在临床实践中，若患者按照推荐疗程和剂量首次使用生物制剂后未达到临床应答标准（PASI 50），即原发性治疗失败时，应考虑进行转换治疗^1,2。在中国，银屑病患者目前主要选择靶向IL-23和IL-17的生物制剂进行治疗。以IL-23抑制剂替瑞奇珠单抗为例，其在中国的三期临床试验结果显示，短期治疗12周，PASI 75、PASI 90和PASI 100的应答率分别为66%、35%和7%。且停药后，PASI 50和PASI 90的应答可分别维持长达8.5个月和7个月⁴，这显示了替瑞奇珠单抗在皮损清除和延缓复发方面的显著效果。临床上，继发性治疗失败通常指疗效衰减至PASI 75以下，无法维持既定的治疗目标。继发性治疗失败可能由多种原因引起，包括抗药抗体的产生、药物剂量不足、用药不规范或患者依从性差等^1,2,5。值得注意的是，从机制上来说，IL-23是银屑病炎症循环通路上游的关键控制阀门，IL-23抑制剂则是其调控开关，起到关水龙头的作用，所以IL-23抑制剂如替瑞奇珠单抗，确实具有很好的治疗效果。替瑞奇珠单抗不仅能快速达到PASI 75、PASI 90应答，实现皮损的快速清除，且疗效持久稳定，治疗5年的PASI 75和PASI 90应答率仍高达93.9%和72.0%^4,6。此外，5年的追踪研究还显示，替瑞奇珠单抗具有良好的安全性和耐受性，因不良反应停药的比例极低（<1%）⁷。且严重感染，恶性肿瘤、心血管事件的发生率与安慰剂相当。替瑞奇珠单抗采用“首月两次，一年四剂”的注射频率，即诱导期一个月2次，维持期一年仅需四针⁵，这大大减少了患者的来院次数、提高患者依从性、减轻患者的治疗负担。目前替瑞奇珠单抗的有效性、安全性和可及性已得到广泛认可，且药物留存率较高。因此，在临床生物制剂转换时，IL-23抑制剂替瑞奇珠单抗往往会被更多地考虑。

王晓华教授

关注矛盾性皮肤反应，IL-23抑制剂提供银屑病治疗靶向优选。

Q：生物制剂转换的常见原因有哪些？

王晓华教授：

生物制剂因其快速起效和能够实现疾病完全清除的潜力，在近年的治疗领域备受关注。然而，我们也注意到，尽管生物制剂具有显著优势，但在某些情况下会出现治疗效果不佳。而生物制剂治疗失败主要分为原发性治疗失败和继发性疗效丧失。原发性治疗失败，是指患者对初始生物制剂治疗没有反应，即使按照推荐剂量和疗程进行治疗，也未达到预期的治疗效果。继发性失效在我们的临床工作当中更为常见，主要与抗药抗体的产生有关²。

Q：矛盾性皮肤反应（如湿疹）是导致银屑病生物制剂停药与转换治疗的常见安全性因素，其主要的发生机制是什么？

王晓华教授：

在银屑病的治疗过程中，部分患者在接受生物制剂治疗后出现了湿疹样改变，这种现象在中国的真实世界研究中并不常见，发生率大约为6%。出现这种现象的原因可能涉及以下几个方面⁸：一是免疫失衡，人体免疫系统中存在多种平衡点，类似于天平的两端，包括TH1、TH2、Treg细胞等。治疗过程中，靶向抑制Th17和Th1细胞相关因子能诱导免疫反应向Th2型免疫漂移，从而导致湿疹样反应。银屑病是以Th17细胞介导的炎症性疾病，同时也涉及Treg细胞和Th22等因子。当Th17与Treg细胞之间的平衡失调时，可能会引发湿疹样的皮肤反应。二是炎症细菌定植，近年来研究显示，某些细菌如金黄色葡萄球菌和马拉色菌与皮肤菌群失调有关，可能与湿疹样改变有关。

三是患者个体差异，患者可能存在遗传性易感性和过敏基因，这些因素可能使他们在治疗中更容易出现矛盾性皮肤反应。

综上所述，银屑病患者在生物制剂治疗后出现湿疹样改变是一个复杂的现象，涉及免疫失衡、炎症细菌定植和个人体质等多个因素。治疗时需要综合考虑这些因素，以减少不良反应的发生。

Q：对于出现矛盾性皮肤反应的银屑病患者，如何选择合适的生物制剂？能否分享一些相关案例？

王晓华教授：

在临床治疗矛盾性湿疹时，我们首先需识别其潜在原因。治疗策略主要考虑两大方面。若是因为安全性问题引起的矛盾性皮肤反应，建议更换为不同靶点的生物制剂，并设置洗脱期。若非安全性问题，则无需洗脱期可直接更换生物制剂²。临床上，我们对于治疗矛盾性皮肤反应经历了很多曲折，初期曾尝试使用甲氨蝶呤进行治疗但治疗效果不佳，后转换为环孢素治疗效果仍不理想，最后转换为IL-23抑制剂，疗效优越，患者症状得到显著改善。另有一例患者，使用IL-17抑制剂后出现矛盾性湿疹样改变后选择小分子药物进行治疗，半年后皮疹消退。然而，停药后，尤其在冬季，银屑病皮疹仍会复发，因此又转而使用IL-23抑制剂进行治疗，最终患者满意度高。

由此可见，对于出现矛盾性皮肤反应的银屑病患者，选择合适的生物制剂时，需要考虑药物的疗效、安全性、药物留存率，以及是否针对特定的炎症通路。靶向IL-23的单抗在银屑病的治疗上有很大优势，其中，IL-23抑制剂替瑞奇珠单抗在真实世界中显示出稳定的疗效。长达5年的治疗数据显示其能够持续维持疗效，且安全性好⁹，药物留存率较IL-17A抑制剂高¹⁰，是银屑病患者的优选之一。

小结

生物制剂在银屑病治疗中取得了显著效果，但也可能出现原发性治疗失败、继发性疗效丧失或矛盾性皮肤反应，因此药物疗效、安全性、药物留存率对于生物制剂的选择尤为重要。IL-23抑制剂替瑞奇珠单抗靶向银屑病致病通路上游靶点，在临床试验和真实世界研究中均展现出快速、显著且持续的疗效和良好的安全性，为银屑病患者提供了更多的治疗选择和获益机会。

专家简介

陈永锋教授

南方医科大学皮肤病医院
南方医科大学皮肤病医院首席专家
一级主任医师，博士生导师，教授
广东省预防医学会皮肤性病防治专业委员会主委
广东省中西医结合学会皮肤性病专业委员会副主委
广东省医院协会皮肤性病科管理专业委员会副主委
广东省麻风防治协会副理事长
中华医学会皮肤性病学分会治疗组委员
中国中西医结合学会皮肤科分会性病学组副组长
广东省医学会皮肤性病学分会常委及银屑病学组组长
广东省医师协会皮肤科医师分会常委
《皮肤性病诊疗学杂志》常务副主编等学术兼职，在皮肤性病专业领域具有较大的学术影响力。曾荣获“马海德基金奖”和“广东好医生”称号。

专家简介

王晓华教授

南方医科大学皮肤病医院
主任医师、医学博士、硕士生导师
中国康复医学会委员
中华预防学会皮肤性病学会委员
广东省皮肤麻风病防治协会常务理事、副秘书长
广东省皮肤麻风病防治协会免疫皮肤病专委会主任委员
广东省医学会皮肤性病学分会感染学组副组长
广东省预防医学会常务委员，感染学组组长
广东省中西医学会常务委员，银屑病学组组长
研究方向：主要研究方向为银屑病、感染性疾病

参考文献：

1.中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南（2023版）[J]. 中华皮肤科杂志, 2023,56(7):573-625.2.中华医学会皮肤性病学分会，中国医师协会皮肤科医师分会，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会. 中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）[J]．中华皮肤科杂志，2021, 54（12）:1033-1047.3.Catherine H. Smith. et al.British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020: a rapid update.British Journal of Dermatology. (2020) 183: 628-637.

4. Tiago TORRES.et al.Portuguese recommendations for the treatment of psoriasis with biologic therapy.Eur J Dermatol. 2020;30(6):645-654.

5.替瑞奇珠单抗注射液说明书(批准版)

6.K. Reich,et al.Five‐year maintenance of clinical response and health-related quality of life improvements in patients with moderate-to-severe psoriasis treated with guselkumab: results from VOYAGE 1 and VOYAGE 2. British Journal of Dermatology. 2021 Dec;185(6):1146-1159.

7.Ilana D Breen et al.Analysis and Implications of Subject Dropout Rates in Psoriatic Biologic Extension Studies:A Systematic Review.AAD 2024.Poster#1.

8. 唐欣,郑旭宇,李倩,等.生物制剂治疗银屑病诱发特应性皮炎的研究进展[J].中国皮肤性病学杂志, 2023.37(2):231-234.

9. K. Reich, et al. Five‐year maintenance of clinical response and health‐related quality of life improvements in patients with moderate‐to‐severe psoriasis treated with guselkumab: results from VOYAGE 1 and VOYAGE 2. British Journal of Dermatology. 2021 Dec;185(6):1146-1159.

10.Thomas SE, et al. Drug Survival of IL-17 and IL-23 Inhibitors for Psoriasis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs. 2023; 83(1): 25-40.

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本文转自优麦会议