泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见的，以原发性、无菌性、非肢端皮肤上肉眼可见的脓疱为特征的自身炎症性皮肤疾病，患者可伴发或不伴发全身性炎症，伴发或不伴发银屑病，可反复发作，每次持续时间可>3个月[1]。既往将其归类为银屑病的一种特殊亚型，但深入探索后发现，促发GPP的遗传因素与寻常型银屑病不同。
既往在国内，GPP的治疗策略大多参考寻常型银屑病[2]，导致GPP患者的脓疱清除程度与速度并不能尽如人意，增加了疾病管理难度，患者疾病负担仍然沉重。因此针对GPP，必须采取“不一样”的治疗策略。
GPP常常表现为广泛而密集分布的无菌性脓疱，伴触痛，皮损累及全身，并且可伴或不伴有不同程度的食欲不振、恶心、寒战、发热、关节疼痛或肌痛、肝脾肿大、白细胞增多、C反应蛋白升高等全身中毒症状[2]，因此GPP的治疗以系统性治疗为主。
我国于2022年发布《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识（2022版）》（以下简称“共识”），其中提到对于急性GPP的系统治疗，推荐使用阿维A、甲氨蝶呤、环孢素和生物制剂[2]。此外，对于妊娠期GPP患者，环孢素、糖皮质激素、生物制剂、窄谱中波紫外线（NB-UVB）可作为推荐治疗方案，婴幼儿脓疱型银屑病可采用阿维A、甲氨蝶呤、环孢素、生物制剂和NB-UVB（适用于非急性期）作为推荐方案。
日本皮肤科协会（JDA）2018年发布脓疱型银屑病诊疗指南（以下简称“日本指南”），其中同样推荐阿维A、环孢素和甲氨蝶呤用于非妊娠期GPP成人患者的系统性治疗[3]。对于妊娠期患者，推荐环孢素、糖皮质激素和生物制剂作为治疗手段；儿童期患者可应用环孢素、甲氨蝶呤、糖皮质激素和生物制剂。
常用药物限制多，症状控制慢，更高的治疗需求何时才能得到满足？
可以看到，在不同国家的指南或共识中，阿维A都是GPP的首选治疗药物，但阿维A对于用药前1个月、用药期间及停药2年内有生育愿望的妇女是绝对禁忌，非妊娠的成人GPP患者长期应用阿维A可导致骨和关节损害，并且该药可致骨骺过早闭合、骨肥厚和骨外钙化，因此婴幼儿患者应用阿维A时应权衡利弊[2,3]。
对于阿维A疗效欠佳、伴有严重关节炎的患者，可选用甲氨蝶呤，但甲氨蝶呤副作用明显，应用过程中可出现骨髓抑制，感染，肾脏、胃肠道、肝脏以及肺毒性，并可引起胚胎毒性以及胎儿畸形[4]。因此男性或女性GPP患者服用此类药物时必须做好避孕措施，同时不推荐甲氨蝶呤用于2岁以下的婴幼儿[2]。
环孢素可应用于妊娠期GPP患者，对于需快速改善病情的严重急性期患者起效较快，且1岁以上的婴幼儿可优先选用环孢素[2]，但该药物常可引起肾毒性和高血压等不良反应，使用超过2年时，肾纤维化的风险较高，并且还可导致非黑色素瘤性皮肤癌发生的风险增加[5]。
关于生物制剂，我国共识提到，当前肿瘤坏死因子（TNF）－α抑制剂、白介素（IL）-12/23P40、IL-23P19及IL-17A抑制剂都有成功治疗各型脓疱型银屑病的报道，其中部分药物已于日本获批用于治疗脓疱型银屑病，并在日本指南中被推荐，但这些生物制剂仍然缺乏前瞻性对照研究，仍需进一步评估其疗效和安全性。并且有报道显示应用某些生物制剂治疗寻常型银屑病时，停药后出现疾病反弹时可诱导GPP的发生[2,3]。
此外，2021年发布的一项研究对来自Corrona银屑病登记研究的29名皮肤病医生进行调研，其中72%的医生认为当前药物及生物制剂并不能快速缓解GPP发作，脓疱清除一般需2~4周，红斑和脱屑需1～3个月[6]。因此GPP需要一种起效更快速、同时保证安全性的治疗药物，满足患者更高的治疗需求。
脓疱型银屑病的确切病因和发病机制可能涉及遗传和免疫应答异常等多种因素。研究发现，IL-36信号通路过度激活是GPP发病的核心。IL-36包括IL-36α、β、γ和IL-36Ra四个亚型，前三者与IL-36受体结合激活下游炎症信号，而IL-36Ra与IL-36受体结合并阻止IL-36α、β、γ的结合，在正常条件下，IL-36信号通路平衡，调节正常炎症反应。而GPP患者体内IL-36Ra功能缺失性突变导致这一信号通路失调，同时可能出现IL-36α、β、γ过表达导致过量的信号转导，从而引起IL-36信号通路过度激活，诱导角质形成细胞增殖和分化，增加促炎细胞因子和急性期反应物，并募集中性粒细胞在表皮浸润，进而导致GPP的特征性表现，即无菌性脓疱、红斑和鳞屑[7]。
既然IL-36信号通路过度激活在GPP的发病机制中发挥核心作用，那么以IL-36受体为治疗靶点，阻止IL-36信号通路过度激活便有很大潜力成为GPP的高效治疗策略。佩索利单抗是一种人源化的IgG1单克隆抗体，通过靶向IL-36受体阻断GPP关键炎症通路。
EffisayilT TM1是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的佩索利单抗治疗GPP发作患者的II期临床试验[8]，纳入53例GPP患者。研究主要终点为第1周时GPPGA脓疱单项评分为0（无肉眼可见脓疱）的患者比例，关键次要终点为第1周时GPPGA总分为0或1（皮损完全清除或几乎完全清除）的患者比例。治疗组患者在入组后第1天予以单次佩索利单抗900mg 静脉给药。
结果显示，治疗后1周，54%的患者实现脓疱完全清除，并且其中11.4%的患者在治疗后24h即实现脓疱完全清除，37.1%实现脓疱完全清除或几乎完全清除。亚组分析显示，亚洲人群治疗1周后GPPGA 0/1分的患者比例为 50.0%，脓疱单项评分0分的患者比例为62.5%，总体安全性良好。基于这一研究，2022年12月，中国国家药品监督管理局批准佩索利单抗用于成人GPP发作的治疗。
泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见的、可危及生命的炎症性皮肤疾病，既往长期被视为寻常型银屑病的一种严重亚型。但越来越多证据表明，GPP与寻常型银屑病在皮损特征、临床特征、组织病理学、病因和发病机制等方面均存在显著差异，因此有必要制定不同于寻常型银屑病的诊疗管理方案。
随着对GPP遗传背景和发病机制的深入了解，逐渐认识到IL-36信号通路过度激活在GPP的发病中扮演重要角色，这也为GPP治疗策略的制定提供了新的思路。在随后的药物研发和临床试验中，IL-36受体拮抗剂佩索利单抗显示出了良好的疗效与安全性，使快速清除皮损的治疗目标得以实现，也进一步验证靶向IL-36信号通路这一治疗策略。
-
北京大学第一医院皮肤科主任医师、教授、博士研究生导师
-
中国医师协会毕业后医学教育皮肤科专业委员会主任委员
-
-
-
-
-
▌科室简介
National Clinical Research Center For Skin and Immune Diseases
NMPA Key Laboratory for Quality Control and Evaluation of Cosmetics
作为首个国立皮肤学科，北京大学第一医院皮肤科创立于1915年。首任主任骞先器教授是中国政府聘任的首位皮肤病学教授。百余年发展历程中，大师辈出。胡传揆教授作为新中国皮肤性病学科领军人物，曾代表国家宣布消灭性病并领导了头癣的全国普查普治；王光超教授作为首个担任国际皮肤科学术组织领导的中国皮肤科医生，成为中国皮肤科学界走向世界的里程碑人物。新世纪以来，北京大学第一医院皮肤科首批获评教育部国家重点学科，首批入选教育部创新团队、卫生部临床重点专科和北京市重点实验室。2019年，正式获批皮肤科领域唯一的国家临床医学研究中心（被纳入国家科技创新基地体系，由科技部、国家卫健委、国家药监局、中央军委后勤保障部共同遴选）。2021年获评国家药品监督管理局化妆品领域重点实验室。团队中拥有“中组部青年拔尖人才”、“优青”、“教育部新世纪优秀人才” 等众多骨干学术带头人。
皮肤疾病全人群覆盖，人群发病率几乎为100%。皮肤健康涉及预防、诊断、治疗以及医学美容等众多领域。皮肤健康在中国日益受到重视，一方面因为伴随经济发展和生活水平提高，人们越来越关注自己的皮肤。以化妆品为例，2019年中国化妆品零售总额为2992亿人民币，同比2018年增加12.6%；另一方面，由于暴露在外，易取材易观察，故而皮肤疾病已经成为临床医学研究的最佳模式疾病，近年无论是基于图像识别的人工智能诊断，还是恶性肿瘤免疫治疗（PD-1单抗研究成果获得2018年诺贝尔奖），都是从皮肤疾病（皮肤恶性肿瘤）起步的。从社会需求和临床医学发展角度看，皮肤健康都是值得重视的领域，而且在未来会获得巨大发展。
为了实现国家科技创新与成果转化基地的职能，未来重点工作包括：1，根据中国患者需求和国际临床医学发展趋势规划全国皮肤科学领域的发展、打造学科新体系；2，推动医-企联合，探索联合“孵化”、协同“转化”、共同“推广”的新模式，为中国患者贡献拥有自主知识产权的新理念、新技术、新药和器械以及新标准；3，借助国家临床医学研究中心全国协作网，推动皮肤科医疗均质化；4，代表国家开展皮肤科领域国际合作。未来将围绕五个重点领域进行重点研究——“威胁生命的皮肤肿瘤”、“严重影响生活质量的重症自身免疫性皮肤病”、“患病率极高的过敏性、炎症性皮肤病”、“具有广泛社会影响的感染性皮肤病”以及“与日常生活密切相关的化妆品功效评价与皮肤屏障、生理研究”；另外还将打造三个重点平台——“多组学精准诊治研究平台”、“大数据与人工智能研究平台”以及“医美技术、护肤品研发平台”。
向下滑动查看
参考文献：
[1]Navarini AA, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(11):1792-1799.
[2]《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识（2022版）》编写委员会专家组.脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)[J].中华皮肤科杂志, 2022, 55(3):9.
[3]Fujita H, Terui T, Hayama K, et al. J Dermatol, 2018,45(11):1235-1270.
[4]甲氨蝶呤治疗银屑病应用专家共识[J]. 临床皮肤科杂志, 2022,51(02):108-117.
[5]中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会.环孢素治疗免疫相关性皮肤病专家建议[J].中华皮肤科杂志, 2022, 55(6):9.
[6]Strober B, et al. Dermatol Ther (Heidelb) 2021;11(2):529-541.
[7]Johnston A, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jul;140(1):109-120.
[8]Bachelez H, et al. N Engl J Med.2021;385:2431-40.